新型コロナ重症例でも効く科学的根拠は? 「レムデシビル」とその次の候補薬について

新型コロナ重症例でも効く科学的根拠は? 「レムデシビル」とその次の候補薬について

レムデシビルはエボラ出血熱ウイルス用に開発されたお薬

■中国vs米国の構図も


 米国の製薬企業ギリアド・サイエンシズ社が開発を進めているレムデシビル。主に中等症〜重症な新型コロナウイルス感染症の治療薬として注目され、国内で今月にも特例承認されるという流れになっている。

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 すでに広く認知されているアビガン(一般名ファビピラビル)も国内承認にまで至っていないなか、この薬のことを我々はどれほど理解しているのか。そして次なる候補薬は?

 東京オンコロジーセンター代表の大場大氏、国立がん研究センター研究所 がん幹細胞研究分野分野長の増富健吉氏は共にがんを専門とする。忖度のない立場からの専門外領域対談――。

大場:国内報道で騒がれている「アビガン(一般名ファビピラビル)」に次ぐ「レムデシビル」、どちらも国内メディアがすでにCOVID-19患者に対して「特効薬」であるかのような空気をつくっていますが、アビガンについては有効性を示した確固たるエビデンスはまだ存在していません。

 一方でレムデシビルは、現在、国際共同で大規模な比較試験が行われている最中ですが、先日、米国立アレルギー感染症研究所が主導して行っていた1000例を超える比較試験の結果がプレスリリースされ、31%に回復期間が早くなる改善効果を認めたようです (https://www.nature.com/articles/d41586-020-01295-8)。

 ただし死亡率には統計学的な差がなく、安全性も不明であることから、近々明らかにされる試験全体の蓋を開けてみるまでは、早期承認と騒ぐのは控えたほうがよさそうです。

 面白いのは、米国のプレスリリースと同じ日、医学トップジャーナルであるランセット誌に、中国で行われていたレムデシビルの比較試験の結果が掲載されたことです。内容は「効果が認められない」というものでした。このネガティブな結果は、世界保健機構(WHO)が許可なく勝手にフライングで公表してしまい問題になったものです。米国ギリアド社は、即座に中国の「試験の質」について異議を唱えています。新型コロナウイルス治療薬市場における、中国vs米国の背景も垣間みえるこのレムデシビルについて、詳しく教えてください。

増富:レムデシビルもアビガンと同じく、「RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRP)」を標的としたお薬だということです。前回も話しましたが、新型コロナウイルス、インフルエンザウイルス、エボラ出血熱ウイルス、C型肝炎ウイルス(HCV)などの「RNAウイルス」は共通して非常によく似た「RdRP」を持っています。

「RdRP」はウイルスが複製(コピー)されて増殖するためのアキレス腱だといえます。ウイルスが違ってもこの酵素はよく似ているので、そこを標的として狙い撃ちにできると考えたわけです。違いは、アビガンはインフルエンザウイルス用に開発されたお薬であり、レムデシビルはエボラ出血熱ウイルス用に開発されたお薬だということです。

大場:アビガンは催奇形性の問題から、季節性インフルエンザ市場では使用不可でしたし、レムデシビルは、コンゴで行われたエボラ出血熱に対する比較試験の結果が思わしくなく、開発が止まっていました。もっとも、同じ「RNAウイルス」だからこそ、ウイルスが違っても横断的に治療戦略を考えられるわけですね。ほかにも有望な薬は考えられますか?


■C型肝炎ウイルス治療薬までも


増富:先に述べた科学的根拠を基に考えれば、アビガンやレムデシビルと同じ作用メカニズムで、C型肝炎ウイルスの「RdRP」を標的にしたソホスブビルはどうだろうかと思います。いまや、C型肝炎治療は画期的時代を迎えていて、感染ウイルス量をゼロにすることができる時代ですからね。それを応用できたらいいのにと個人的に思います。

 ただ、これは、レムデシビルと同じギリアド社が開発しているお薬なので、現時点で候補として名前が挙がってこないところをみると、おそらく、企業内部の判断で「効果の見通し」がないのかもしれません。

大場:理論上、C型肝炎ウイルス治療薬までも可能性があるという話は面白いですね。新型コロナウイルス感染拡大の震源地となった中国・武漢。そこにあるウイルス研究所では、すでに培養細胞レベルでいろいろな薬の新型コロナウイルスに対する効果が調べられていて、確かにC型肝炎治療薬であるリバビリンも入っていました。しかし、中でも優れていたのが「レムデシビル」とかつて抗マラリア薬として使われていた「クロロキン」のふたつ。

増富:クロロキンは実際どうだったのですか?

大場:米国トランプ大統領が「ゲームチェンジャーの可能性」を公言するほど、クロロキンは治療薬として大きな期待が寄せられていました。しかし臨床試験をやってみると、効果がみられないどころか、重篤な心臓への副作用が問題となり、抗菌薬と併用すると致死率も高くなることがわかりました。

 要するに、実際にヒトに投与する臨床試験をやってみると、実験室での理屈が当てはまらないことが多々あるということです。これはがん治療薬でも同様な話。ほかにも色々な既存薬が候補として取り沙汰されていますよね。

増富:新型コロナウイルスが感染する時にとり付くヒトの細胞側の受容体を狙うとすれば、日本でも既に多くの患者さんが服用している一部の降圧薬なども可能性があると言われています。

 あとは、お薬の作用機序(人体に対して働くメカニズム)を考えても説明が可能なものといえば、膵炎治療で使用されているフサン(一般名ナファモスタットメシル酸塩)や関節リウマチ・膠原病に使われているアクテムラ(一般名トシリズマブ)も有望でしょう。

大場:アクテムラの可能性についてもう少し教えてください。


■厳しい状況から救えるか「アクテムラ」


増富:前述した「RdRP」を標的とするお薬は、感染初期の早い段階から使用することでウイルスの増殖を抑え込むという理屈でした。一方で、アクテムラは重症化して全身状態が厳しい状況から救える可能性は十分にあると思います。新型コロナウイルスによる死亡例は「サイトカインストーム」という、免疫応答の過剰反応による多くの臓器不全が原因と考えられています。

 現在行われている、基礎研究と重症COVID-19患者を対象にした臨床試験の結果を見守る必要がありますが、別の疾患で「サイトカインストーム」からの「救世主」となった実績のあるお薬ですから、作用機序から考えても特に重症化してしまった患者さんには効果の可能性は十分にあると思います。

大場:アクテムラは、免疫応答で発動される炎症性サイトカインという物質の中でも、IL(インターロイキン)-6を標的として抑える薬ですね。また、血液がんの免疫療法としてCAR-T(キメラ抗原受容体導入T細胞)療法というものが注目を浴びていますが、その重篤な副作用である「サイトカイン放出症候群」にも使用される重要な薬です。

 軽々しく免疫といっても、免疫応答の「過剰反応」はとても怖い病態だということです。それに似た現象が、COVID-19重症化患者にも起きているわけですね。

 本来、ゴールとしてもっとも大切な重症化患者を救い、死亡者数を極力減らすという意味では僕も期待している薬です。もちろん、レムデシビルの開発も、対象が中等症〜重症の患者さんが中心ですから、試験結果の全貌が早く明らかになって、効果が証明された場合にはいち早く困っている患者さんのもとに届いてほしいと願います。

大場大(おおば・まさる)
1999年 金沢大学医学部卒業、2008年、医学博士。2016年より東京オンコロジーセンター代表を務める。2009年−2011年 がん研有明病院。2011年−2016年、東京大学医学部附属病院肝胆膵外科。2019年より順天堂大学医学部附属順天堂医院肝胆膵外科非常勤講師。専門は、外科学、腫瘍内科学、消化器病全般。

増富健吉(ますとみ・けんきち)
1995年 金沢大学医学部卒業、2000年、医学博士。2001年−2007年 Harvard大学医学部Dana-Farber癌研究所。2007年より現職。がん細胞の増殖と、コロナウイルスを含むRNAウイルスの増殖に共通の仕組みがあることを突き止めており、双方に効く治療薬の開発が可能かもしれないと考えている。専門は、分子腫瘍学、RNAウイルス学、RNAの生化学、内科学。

週刊新潮WEB取材班編集

2020年5月7日 掲載

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